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EDITORI Marcia J. Wyman Pharm. D. BCPS Drug Information Farmacista Mandy C. Leonard Pharm. D. BCPS Sistema Director, Drug Policy uso e gestione Formulario Meghan K. Lehmann Pharm. D. BCPS Drug Information EDITORI ASSOCIATI specialista Marigel Constantiner MSc. R. Ph. BCPS Drug Information Specialist Amy T. Martin Pharm. D. BCPS Drug Information Farmacista Chris Snyder R. Ph. Drug Information Farmacista Katie L. Stabi Pharm. D. BCPS, Drug Information Farmacista AMMINISTRATORE DELEGATO FARMACIA Scott Knoer MS, Pharm. D. Namenda (Memantina) da moderata a grave malattia di Alzheimer Volume VIII, numero 3 di maggio / giugno 2004 Shannon Just, Pharm. D. Introduzione malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa progressiva che comporta l'interruzione dei molteplici vie neurochimiche. Attualmente, più di 4 milioni di persone negli Stati Uniti (US) sono stimati ad avere AD con un aumento previsto di 7,7 milioni di persone entro il 2030. 1 è la causa più comune di demenza nelle persone di età 65 anni o più anziani, con 360.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno. Circa 100.000 persone muoiono di questa malattia ogni anno, con il paziente medio che vivono 8-10 anni dopo la diagnosi. 1 alterazioni degenerative in una varietà di sistemi di neurotrasmettitori portano a interruzioni di glutammato, acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina e percorsi, che alla fine contribuiscono al grave deterioramento cognitivo e funzionale osservata nei pazienti con AD. 2,3 Anche se la causa esatta di AD o quali meccanismi causano i sistemi di neurotrasmettitori per cambiare non è noto, esistono molte teorie. 2-4 Una ipotesi comporta carenza di acetilcolina e attualmente, le terapie approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) bersaglio solo questa carenza. Quattro acetilcolinesterasi (AChE) inibitori sono approvati dalla FDA e sono considerate il cardine della terapia sintomatica per l'AD. 5 Questi agenti sono tacrina (Cognex). Purtroppo, questi farmaci sono solo approvato dalla FDA per il trattamento di AD da lieve a moderata. AD lieve è considerata la fase di inizio quando un paziente è facilmente confuso o disorientato ed esperienze perdita di memoria minore. La fase moderata di Alzheimer è caratterizzata dalla comparsa di importanti lacune nella memoria, deficit nella funzione cognitiva, e un vero e proprio bisogno di aiuto con le attività della vita quotidiana. AD grave è quando i pazienti non possono più rispondere in modo appropriato al mondo che li circonda e diventare completamente dipendente dagli altri per le attività della vita quotidiana. AD è spesso valutata utilizzando l'esame Mini Mental State (MMSE). Il MMSE è una scala di 30 punti di misurazione della funzione cognitiva, con punteggi più alti indicano una migliore funzione. 6 Quando si utilizza il MMSE come strumento di valutazione, un punteggio di 10-26 indica lieve a moderata AD, mentre un punteggio inferiore a 10 è classificato come grave AD. Un'altra ipotesi comporta cambiamenti nel cervello che portano ad un aumento glutammato extracellulare. 2 glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio principio nel cervello e aumento dei livelli portare a persistente attivazione del sistema nervoso centrale, in particolare recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). Il recettore NMDA è stato implicato nei processi di memoria, la demenza, e la patogenesi di AD. 6 eccessiva stimolazione dei recettori del glutammato, in particolare il recettore NMDA, provoca la morte dei neuroni colinergici, noto anche come eccitotossicità, e precipita i deficit cognitivi nei pazienti con AD. 2,3,5 antagonisti NMDA includono ketamina, un anestetico non comunemente utilizzato più amantadina (Symmetrel). Altri agenti utilizzati anche per il trattamento dei sintomi associati alla AD comprendono le benzodiazepine, antidepressivi, antipsicotici e. AD è la terza malattia più costosa negli Stati Uniti dietro le malattie cardiache e il cancro. 1 Ogni anno, gli Stati Uniti spende almeno 100 miliardi sulla malattia, dal momento che la maggior parte dei piani di assicurazione non coprono l'assistenza a lungo termine necessario per la maggior parte dei pazienti. 1 La maggior parte di questi costi provengono da cura per i pazienti con grave dC, che in precedenza non avevano alcun trattamento approvato dalla FDA. Memantina (NamendaForest Pharmaceuticals, Inc) è stato utilizzato clinicamente in Europa per molti anni per il trattamento di varie forme e fasi di demenza, ed è ora approvato dalla FDA per il trattamento della demenza da moderata a grave di tipo Alzheimer. 2,7 Farmacologia Memantina è un non competitivo, affinità NMDA antagonista del recettore a bassa a moderata. 2-4,8 Grazie alla sua affinità per il recettore, non è associato con l'apprendimento compromessa o effetti psychomimetic di agenti con alta affinità per il recettore, come la chetamina. 3 Memantina esercita il suo effetto terapeutico NMDA canali cationi recettori operato preferenzialmente vincolante. Legandosi a questi canali, memantina riduce gli effetti del glutammato. 4,7 memantina ha bassa affinità a trascurabile per GABA, benzodiazepine, dopamina, adrenergici, istamina, e recettori della glicina, oltre alla tensione dipendente Ca 2. Na. e canali del K. 7 Memantina ha anche effetti antagonisti del recettore 5-HT 3 simile a sua potenza per il recettore NMDA e blocca i recettori nicotinici con un sesto a un decimo della potenza del significato clinico di ciò è sconosciuta. 7 farmacocinetica Memantina è ben assorbito dopo somministrazione orale e sembra avere una farmacocinetica lineare nel range di dosaggio terapeutico, con picchi di concentrazione raggiunti in circa 3-7 ore. 7,9 cibo non ha effetti sul suo assorbimento. Il volume medio di distribuzione di memantina è 9-11 L / kg, ed il legame alle proteine ​​plasmatiche è basso (45). 7,9 Sembra concentrarsi nel cervello e nel liquido cerebrospinale. 9 Memantina subisce poco metabolismo, con la maggior parte (57-82) di una dose somministrata escreto immodificato nelle urine il resto viene convertito principalmente per tre metaboliti polari: il coniugato N-gludantano, 6-hydroxymemantine e memantina 1-nitrosodeaminated. 7 Questi metaboliti possiedono il minimo NMDA attività antagonista del recettore. Il sistema microsomiale degli enzimi epatici del citocromo P450 (CYP) non gioca un ruolo significativo nel metabolismo di memantina. 7 La sua eliminazione emivita è di circa 60-80 ore. 7,9 clearance renale coinvolge la secrezione tubulare attiva moderato dal riassorbimento tubulare pH-dipendente. La farmacocinetica di memantina possono essere significativamente influenzati da valori alti o bassi urina pH. 7,10 alcaline risultati urine di pH nei escrezione renale ridotta e la clearance renale, mentre il pH delle urine acide possono provocare un aumento della clearance renale di memantina. 10 studi clinici Quattro studi clinici hanno esaminato l'uso di memantina in pazienti affetti da demenza e valutato i suoi effetti sui pazienti funzione generale e la cognizione (vedi tabella 1). Ci sono state numerose prove usate come misure di outcome in questi studi clinici. Oltre al MMSE, altri test includono Impression Intervista-Based I medici del cambiamento ma Caregiver Input (CIBIC-Plus) che valuta l'effetto dei farmaci sulla condizione clinica complessiva, mentre i Alzheimer Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory modificate per grave demenza (ADCS-ADLsev) valuta la capacità funzionale. La grave Impairment Battery (SIB) è una misura delle prestazioni a base di cognizione. Il Clinical Global Impression of Change (CGI-C) misura gravità della malattia in generale e la risposta al trattamento. Il Neuropsychiatric Inventory (NPI) valuta i disturbi in base alle informazioni badante per quanto riguarda il comportamento dei pazienti e il disagio associato sentita dal caregiver. Il Behavioral Rating Scale for Geriatric pazienti (BGP) misura gli aspetti osservabili della cognizione, la funzione, e il comportamento. Infine, la Scala deterioramento globale (GDS) è una scala di sette stadi valutazione di una capacità funzionale dei pazienti sulla base di osservazione, con stadi superiori rep-risentirsi maggiore perdita di valore (ad esempio Fase 5 moderatamente grave demenza, Stage 6 demenza grave, e la fase 7 molto grave demenza). 6 Tabella 1. Prove Valutare memantina per la malattia di Alzheimer Memantina 10 mg due volte al giorno più donepezil per 24 settimane CIBIC-Plus (p0.027), ADCS-ADL (p0.028), e SIB (p0.001) tutti migliorati con memantina / La terapia donepezil ADCS-ADLsev malattia di Alzheimer cooperative Study attività della vita quotidiana inventario ADL Activities of Daily Living CGI-C Clinical Global Impression of Change CIBIC-plus I medici Impression Intervista-Based di cambiamento ma Caregiver Input SIB Severe Impairment Battery NPI Neuropsychiatric Inventory, BGP Behavioral Rating Scale for Geriatric pazienti tutti questi studi hanno mostrato un miglioramento della funzione cognitiva, ridotto deterioramento del funzionamento del paziente, o minore dipendenza cura con la terapia memantina. Inoltre, memantina è stato ben tollerato in pazienti con confusione o mal di testa essere effetti avversi comuni. Controindicazioni / Precauzioni Memantina è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota ad essa o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione, compresi il lattosio. 7 Memantina non è stato accuratamente valutato in pazienti con disturbi convulsivi. Negli studi clinici, i sequestri si sono verificati in 0,2 dei pazienti trattati con memantina e 0,5 dei pazienti trattati con placebo. 7 Condizioni che aumentare il pH delle urine (acidosi tubulare renale e ad esempio, gravi infezioni delle vie urinarie) possono ridurre l'eliminazione urinaria di memantina, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di memantina. 7,10 La farmacocinetica di memantina in pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate, ma ci si aspetterebbe di essere solo moderatamente influenzato dal l'agente subisce metabolismo epatico minimo. 7 Non ci sono dati adeguati di valutazione memantina in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, ma è probabile che i pazienti con insufficienza renale moderata avranno concentrazioni sieriche più elevate rispetto ai soggetti normali una riduzione del dosaggio in questi pazienti deve essere considerato. 7 non è raccomandato l'impiego di memantina in pazienti con grave insufficienza renale. 7 Reazioni avverse in generale, la memantina sembra essere ben tollerato. Gli eventi avversi che sono stati segnalati in studi clinici controllati in almeno 2 dei pazienti trattati con memantina, e ad una frequenza superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo, comprendono affaticamento, sonnolenza, vertigini, confusione, allucinazioni, cefalea, dolore, ipertensione, dispnea, tosse, costipazione, e vomito. 7 Altri eventi avversi in almeno 2 dei pazienti trattati con memantina, ma con una frequenza uguale o inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo, includono depressione, agitazione, insonnia, ansia, disturbi della deambulazione, cadute, lesioni inflitte, incontinenza urinaria. infezioni del tratto urinario, diarrea, nausea, anoressia, sintomi simil-influenzali, bronchiti, infezioni del tratto respiratorio superiore, edema periferico, e artralgia. 7 Non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi rispetto al basale dei segni vitali, valori di laboratorio, o parametri ECG in pazienti trattati con memantina. 7 Gli effetti collaterali più comuni segnalati in tutti gli studi clinici sono stati vertigini, mal di testa, incontinenza urinaria, insonnia, infezioni delle vie urinarie, agitazione, e diarrea. 3,4 Interazioni farmaco-farmaco Gli studi in vitro hanno dimostrato che memantina produce trascurabile effetto di inibizione degli enzimi CYP450 (cioè CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, e CYP3A4). 7 Dal momento che la memantina subisce metabolismo minimo, con la maggior parte della dose viene eliminato immodificato nelle urine, una interazione tra memantina e farmaci che sono inibitori degli enzimi CYP450 è improbabile. La clearance di memantina è stata ridotta di circa 80 in presenza di urine alcaline a pH 8. 7 Alterazioni di urina pH verso lo stato alcalino può portare ad un accumulo di memantina, con un possibile aumento degli effetti avversi. I farmaci (ad esempio carbonica dell'anidrasi inibitori e bicarbonato di sodio) o stati clinici (acidosi tubulare renale ad esempio, e gravi infezioni delle vie urinarie), che alcalinizzare l'urina ci si aspetterebbe di ridurre l'eliminazione renale di memantina. 7 Poiché il legame alle proteine ​​plasmatiche di memantina è basso (45), una interazione con farmaci che sono altamente legato alle proteine ​​plasmatiche, come il warfarin (Coumadin) non ha influenzato la farmacocinetica di entrambi i composti. 7 Gravidanza e allattamento Memantina è classificata come una gravidanza categoria di rischio B. Un rischio per la gravidanza categoria B farmaco ha dimostrato o non rischio fetale in studi su animali-riproduzione e non ha studi controllati in donne in stato di gravidanza, o studi sugli animali hanno mostrato un effetto negativo, ma la effetto negativo nel primo trimestre non è stata confermata in studi controllati in donne e non vi è alcun rischio nel trimestre successive. Non è noto se memantina sia escreta nel latte materno. Deve essere usata cautela nelle donne in gravidanza o allattamento. 7 Dosaggio e somministrazione Il dosaggio di memantina dimostrato di essere efficace in studi clinici controllati, è di 20 mg / die. La dose iniziale raccomandata di memantina è di 5 mg una volta al giorno, con una dose target di 20 mg / die. 7 La dose deve essere aumentata con incrementi di 5 mg a 10 mg / giorno (5 mg due volte al giorno), 15 mg / giorno (5 mg e 10 mg come dosi separate), e 20 mg / giorno (10 mg due volte al giorno) , con un minimo di una settimana tra una titolazione della dose. 7 Memantina può essere assunto con o senza cibo. adeguate informazioni sulla effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di memantina non è disponibile. Tuttavia, dal momento che la principale via di eliminazione è renale, è molto probabile che i soggetti con insufficienza renale moderata e grave avranno una clearance del farmaco inferiore a soggetti normali. 7 La riduzione della dose è suggerito nei pazienti con insufficienza renale moderata, e l'uso in pazienti con non è raccomandato grave insufficienza renale. Non ci sono aggiustamenti del dosaggio richiesti in base a sesso, età, o insufficienza epatica. 7 I pazienti devono essere monitorati per miglioramento dei segni e dei sintomi della malattia di Alzheimer clinici, come la memoria, le attività della vita quotidiana, o orientamento dintorni. 9 Investigational Usi Alcune evidenze suggeriscono il coinvolgimento del recettore NMDA nel dolore a causa di lesioni nervose. Due studi hanno esaminato l'uso di memantina per la neuropatia diabetica, la nevralgia posterpetica, o dolore neuropatico a causa di amputazione o di un intervento chirurgico. Entrambi gli studi hanno concluso che memantina non ha mostrato alcun miglioramento significativo nel dolore. 13,14 Altri studi hanno indagato l'uso di memantina nella demenza vascolare lieve a moderata. Sembra che memantina mostra un miglioramento nella cognizione di questi pazienti rispetto al placebo. 15,16 Un abstract di uno studio fatto in Argentina suggerisce memantina può avere alcuni effetti benefici nella malattia di Parkinson. 17 Cost Memantina è disponibile sia a 5 e 10 mg. Il prezzo medio all'ingrosso (AWP) per 60 compresse di entrambi forza è di circa 136. E 'inoltre disponibile come contenente una titolazione Pak 28 delle compresse 5 mg e 21 compresse da 10 mg. La sua AWP è di circa 111. 18 Uno studio rivedere l'analisi dei costi di memantina in pazienti con moderata-grave AD suggerito trattamento con memantina offre risparmi sui costi da un punto di vista sociale che esamina la produttività caregiver e costi non medici del paziente, come la cura di giorno adulto o di salute casa cura. 19 Formulario Memantina stato è il CCF Formulario di accettate droga, insieme a 3 dei 4 inibitori approvati dalla FDA dolore, Donepezil (Aricept). Conclusione Memantina è il primo di una nuova classe di farmaci (antagonisti NMDA) per AD e il primo trattamento approvato dalla FDA per l'AD da moderata a grave. Memantina ha mostrato un miglioramento dello stato cognitivo e funzionale in studi clinici di AD da moderata a grave ed è stato ben tollerato, con preoccupazioni minime in materia di interazioni farmacologiche. Sembra essere efficace come monoterapia o in combinazione con un inibitore AChE per AD moderata-grave. Memantina offre miglioramento sintomatico nei pazienti AD, ma non vi è alcuna prova che impedisce o rallenta neurodegenerazione. Memantina è il CCF Formulario di accettate droga, insieme a 3 dei 4 inibitori dell'acetilcolinesterasi approvati dalla FDA, Donepezil (Aricept). Riferimenti statistiche chiave a colpo d'occhio. Disponibile a: www. namenda. com. Accessed: 10/24/03. Wenk GL. cambiamenti neuropatologici nella malattia di Alzheimer. J Clin Psychiatry 200364: 7-10. Mintzer JE. 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