Propranololo 100

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Propranololo Decrementi tachicardia e migliora i sintomi della sindrome posturale Tachicardia meno è più Satish R. Raj. MD, MSCI Bonnie K. nero. RN, CNP Italo Biaggioni. MD Sachin Y. Paranjape. BS Maricelle Ramirez William D. Dupont. PhD David Robertson. MD Da Dipartimenti di Medicina (SRRBKBIBSYPMRDR), Farmacologia (SRRIBDR), Neurologia (DR), e Biostatistica (WDD), Autonomic Dysfunction Center, Divisione di Farmacologia Clinica, Vanderbilt University, Nashville, Tenn. Ristampa richieste di Satish R. Raj, MD, MSCI, AA3228 Medical center North, Vanderbilt University, 1161 21 Ave S, Nashville, TN 37.232-2195. E-mail satish. raj vanderbilt. edu Abstract Background sindrome posturale tachicardia (POTS) induce invalidante intolleranza ortostatica cronica con un eccessivo aumento della frequenza cardiaca in posizione eretta. ß-blocco è un approccio di trattamento accattivante, ma i rapporti preliminari contrastanti sono in conflitto. Abbiamo testato l'ipotesi che propranololo attenuerà la tachicardia e migliorare il peso dei sintomi nei pazienti con pentole. Nel protocollo 1, una dose bassa (20 mg) è stato confrontato con il placebo, e la dose-risposta è stata valutata in protocollo 2. Metodi e Risultati del protocollo 1, i pazienti con POTS (N54) sono stati sottoposti sperimentazioni di farmaci acuti di propranololo 20 mg per via orale e placebo , nelle mattine separate, in un disegno randomizzato crossover. La pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, ed i sintomi sono stati valutati, mentre i pazienti erano seduti e dopo in piedi per un massimo di 10 minuti prima di ogni ora e dopo il farmaco in studio. Supina (P P 0,041). Conclusioni a basso dosaggio propranololo per via orale significativamente attenuato tachicardia e sintomi in vasi migliorata. - Dose più alta propranololo non migliorare ulteriormente, e può peggiorare i sintomi. Ricevuto 23 dic 2008 accettata il 15 giugno 2009. Introduzione posturale sindrome di tachicardia (POTS) è un disturbo di intolleranza ortostatica cronica che colpisce in modo sproporzionato le donne in età fertile. E 'caratterizzata da sintomi (tra cui palpitazioni, vertigini, dolore al petto, mancanza di respiro, visione offuscata, e annebbiamento mentale) che si verificano durante in piedi, ma risolvono con seduta o sdraiata. 13 caratteristica Una più sorprendente di questo disturbo è l'eccessivo aumento della frequenza cardiaca (HR) che si verifica alzandosi in piedi, in assenza di ipotensione. 4 Molti pazienti con pentole hanno aumentato simpatico tono del sistema nervoso misurato con le registrazioni dei nervi diretti 5 o biochimicamente con un noradrenalina plasmatica elevata in piedi. 68 POTS è associato ad una scarsa qualità di vita e significativa disabilità funzionale 9 ci sono una scarsità di terapie efficaci. A causa delle tachicardia suggestive che è centrale a questo disturbo, questi pazienti sono spesso indicati cardiologi per la diagnosi e il trattamento. Punto di vista clinico, a pag 734 Dato che l'eccessiva tachicardia è una caratteristica cardinale di questa sindrome, una strategia di trattamento logico sarebbe quello di ridurre la HR con blocco adrenergici. B-bloccanti sono stati segnalati per migliorare i sintomi nel caso in cui i rapporti 10,11 e in aperto studia 12,13 e possono diminuire i livelli di noradrenalina plasma in uno stato iperadrenergico. 14 Purtroppo, in modelli sperimentali di intolleranza ortostatica, né propranololo 15,16 né Esmolol 17 è stato trovato per migliorare la tolleranza ortostatica. Uno dei motivi per la scarsa efficacia delle ß-blocco potrebbe essere che i pazienti con pentole hanno un volume basso ictus e possono richiedere un HR elevato per mantenere la loro gittata cardiaca. 18 Al contrario, un HR minore potrebbe consentire di migliorare il riempimento cardiaco e aumento della gittata sistolica. Visti i dati contrastanti sull'efficacia dei b-bloccanti in vaso, abbiamo condotto uno studio di crossover a breve termine singolo cieco per verificare l'ipotesi che a basso dosaggio propranololo ridurrebbe la tachicardia ortostatica e migliorare i sintomi in posizione verticale in pazienti con pentole. Dopo lo studio iniziale, abbiamo condotto un secondo protocollo per verificare l'ipotesi che una dose maggiore di propranololo sarebbe più efficace nel controllo delle risorse umane e migliorare i sintomi di una dose più bassa di propranololo in pazienti con pentole. Metodi Soggetti pazienti di cui la Vanderbilt University Autonomic Dysfunction Center con POTS tra il novembre 2003 e il settembre 2008 sono candidati per l'inclusione in questo studio. I pazienti sono stati reclutati per il protocollo 1 (vedi prove di droga sotto) durante l'intero intervallo di tempo e per il protocollo 2 tra gennaio 2007 e settembre 2008. I singoli pazienti sono stati ammessi a partecipare in entrambi i protocolli. I pazienti che soddisfacevano i criteri per pentole 1,4,19 in che hanno sviluppato i sintomi di intolleranza ortostatica, accompagnati da un aumento HR 30 min 1 entro i primi 10 minuti di standing, in assenza di ipotensione ortostatica (un calo della pressione arteriosa BP 20/10 mm Hg). Tutti i pazienti avevano almeno una storia di 6 mesi dei sintomi, in assenza di una cronica ulteriore debilitante disturbo o riposo a letto prolungato, sono stati almeno 18 anni di età, erano liberi di farmaci che potrebbero compromettere il tono autonomico, 1 e non stavano prendendo fludrocortisone per almeno 5 giorni prima del test. La revisione in fase di sperimentazione a bordo Vanderbilt University ha approvato questo studio, e il consenso informato scritto è stato ottenuto da ciascun soggetto prima di iniziare lo studio. I dati riportati sono una parte del trattamento di studio ortostatica intolleranza, che è registrato con http://www. clinicaltrials. gov (NCT00262470). Studio di dieta e Baseline caratterizzazione di studio indagini sono state eseguite nel Centro di Ricerche Cliniche Elliot V. Newman alla Vanderbilt University. Per almeno 3 giorni prima del test, i soggetti hanno consumato una dieta contenente 150 mEq di sodio al giorno e 70 mEq di potassio al giorno. farmaci a lungo termine sono stati sospesi 5 periodi di emivita prima dello studio. Fludrocortisone ha una emivita di eliminazione di 3,5 ore, 20 ma questo è stato interrotto per almeno 5 giorni. La dieta era libero di bevande contenenti caffeina. HR, pressione sistolica (SBP), diastolica (DBP), e di plasma frazionato catecolamine sono stati valutati dopo il riposo durante la notte con il paziente in posizione supina e di nuovo dopo in piedi fino a 30 minuti (come tollerata) come parte della caratterizzazione di base. Per le misure di catecolamine, il sangue è stato raccolto in siringhe di plastica, subito trasferito in tubi a vuoto refrigerati con eparina sodica (BD, Franklin Lakes, NJ), e posto sul ghiaccio. Plasma è stato separato per centrifugazione a 4 ° C e conservato a 70 ° C in provette di raccolta con 6 glutatione ridotto (Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, Mo) fino a quando è stato eseguito il test. Le concentrazioni di norepinefrina ed epinefrina sono stati misurati mediante estrazione lotto allumina seguita da cromatografia liquida ad alta prestazione per la separazione con rivelazione elettrochimica e quantificazione. 21 valori di noradrenalina e adrenalina al plasma sono riportati in unità SI. Per convertire da nmol / L al più convenzionale pg / mL, moltiplicare per 169.18 per noradrenalina (1 nmol / L169.18 pg / mL) o 183,2 per epinefrina (1 nmol / L183.2 pg / mL). Sperimentazioni di farmaci Tutte le prove di droga sono stati iniziati al mattino almeno 2 ore dopo la prima colazione (per evitare eventuali effetti emodinamici acuti da mangiare) in uno stato postvoid. Nel protocollo 1, i pazienti con pentole stata data una tavoletta di propranololo 20 mg (Mylam Pharmaceuticals, Morgantown, WV) o placebo in uno studio randomizzato a singolo cieco, la moda di crossover in giorni separati. Questa forza di propranololo rappresenta una dose bassa. Placebo è stato preparato dalla Vanderbilt Investigational Drug Services. I pazienti erano seduti comodamente su una sedia per la durata della raccolta dati tranne durante i periodi prescritte di piedi. BP polsino brachiale e HR sono stati misurati con una automatizzati segni vitali monitor (Dinamap segni vitali Monitor, Critikon Corp) e digitale acquisite in un database progettato su misura (Microsoft Access, Microsoft Corporation, Redmond, Washington). Immediatamente prima e ogni ora per 4 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio, ogni paziente è stato chiesto di riposare per 10 minuti mentre HR in piedi e BP sono stati registrati. Il grado di stress ortostatico non è così grande quando il soggetto è in piedi da una posizione seduta rispetto a piedi da una posizione supina. Sebbene conduce lo studio, mentre i soggetti sono seduti potrebbe diminuire la grandezza della tachicardia ortostatica, fornisce uno scenario clinicamente rilevante e riproducibile. Nel protocollo 2, una dose elevata (80 mg) è stato confrontato con una dose bassa (20 mg) di propranololo (Mylam Pharmaceuticals, Morgantown, WV) in uno studio randomizzato a singolo cieco, la moda di crossover in giorni diversi, con punti finali di studio come in Protocol 1. sintomi I pazienti è stato chiesto di auto-denunciare la loro onere sintomo immediatamente prima e a 2 e 4 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio utilizzando il punteggio dei sintomi Vanderbilt POTS. 6 I pazienti è stato chiesto di valutare la gravità dei sintomi 9 su una scala da 0 a 10 (con 0 che riflette l'assenza di sintomi). La somma dei punteggi per ogni punto temporale è stato utilizzato come misura del peso dei sintomi. Le 9 sintomi erano offuscamento mentale, visione offuscata, mancanza di respiro, battito cardiaco accelerato, tremori, dolore al petto, mal di testa, vertigini e nausea. Questo punteggio dei sintomi è stata utilizzata in precedenza dal nostro centro, 6 ed i sintomi sono stati scelti perché riflettono i reclami più comuni dei pazienti con pentole. I singoli punti dati emodinamici mancanti sono stati interpolati prendendo la media intra-individuale per il parametro al punto dati per l'ora immediatamente prima ed immediatamente dopo il punto di dati mancanti. dati emodinamici non sono stati interpolati se sia la linea di base o 4 ore value (finale) è stato mancanti o se 1 consecutivo punto dati orari mancava. Solo i pazienti con set accoppiati di serie complete di dati emodinamici (dopo interpolazione) sono stati inclusi in queste analisi. Analisi statistica Il nostro end point primario era la variazione delle risorse umane in piedi da una posizione seduta (HR) 2 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio. Il punto di tempo di 2 ore è stato scelto perché l'effetto di picco di propranololo si verifica a 90 minuti dopo la dose. 22 abbiamo ipotizzato che l'HR di 2 ore e il cambiamento di 2 ore nel punteggio dei sintomi sarebbero significativamente più bassa nel giorno propranololo che il giorno del placebo (protocollo 1). Abbiamo usato un test t accoppiato 2 dalla coda che ha confrontato l'HR 2 ore dopo, rispettivamente, propranololo e somministrazione di placebo,. misure ripetute ANOVA è stato utilizzato per confrontare HR, SBP, DBP, e punteggi dei sintomi nel corso del tempo in entrambe le giornate propranololo e placebo. Misure ripetute ANOVA è stata eseguita con l'uso di un modello di equazione di stima generalizzate con una funzione di collegamento identità e una componente casuale normale. Il panino stimatore Huber-White è stato utilizzato per stimare la matrice di varianza-covarianza dei parametri dei modelli. Intervalli di confidenza per la differenza nella risposta del paziente al propranololo e placebo sono stati ottenuti da questi modelli. I test per le interazioni giorno di trattamento sono stati effettuati con l'uso di test Wald dei termini di interazione appropriate e significative interazioni giorno di trattamento sono stati trovati. Il test van Elteren è stato utilizzato per valutare le differenze nei punteggi dei sintomi dei pazienti trattati con propranololo e placebo stratificati da tempo da quando la valutazione basale. Poiché i dati punteggio dei sintomi non sono stati distribuiti normalmente, in coppia confronti tra i gruppi sono stati eseguiti con il non parametrico Wilcoxon rank test. Un simile piano di analisi dei dati è stato utilizzato per il protocollo 2. Abbiamo ipotizzato che l'HR di 2 ore e il cambiamento di 2 ore nel punteggio dei sintomi sarebbero ancora inferiori al-alto dosaggio (80 mg) al giorno propranololo rispetto al basso dosaggio (20 mg ) giorno propranololo. Inoltre, le variazioni delle singole componenti sintomi oltre 2 ore dopo ciascuna dose di propranololo sono stati valutati con un test t accoppiato per determinare se la variazione è diverso da 0. I valori sono riportati come media e SD salvo diversa indicazione. punteggi dei sintomi totali sono riportati come mediana (25 ° percentile, 75 ° percentile). valori di P di GraphPad Software Inc) è stato utilizzato per la presentazione grafica. Risultati Caratteristiche dei pazienti I dati demografici e supina e parametri per ciascun protocollo in piedi sono presentati nella tabella 1. Nel protocollo 1 (propranololo rispetto al placebo), 54 soggetti con pentole aveva dati completi appaiati Imposta adatto per le analisi, come fece 18 soggetti di cui al protocollo 2 (propranololo 80 mg versus propranololo 20 mg). Come previsto, i soggetti in entrambi i protocolli sono stati prevalentemente femminile, con un'età media di 33 a 34 anni. Tabella 1. basali Demografia e posturali segni vitali e catecolamine dei soggetti con pentole in 2 protocolli supina HR e BP erano comparabili in entrambi i protocolli, e valori di noradrenalina e adrenalina al plasma supina erano all'interno della gamma normale in entrambi i gruppi (noradrenalina protocollo 2: 7.011 millimetri Hg supina rispetto a 7.916 millimetri Hg in piedi, P 0,031). Le differenze medie e SDS delle differenze medie sono riportate nella Tabella 1. Protocollo 1: seduti e in piedi HR e BP misure con Propranololo 20 mg rispetto al placebo La sintesi dei dati dal protocollo 1 è presentato in Tabella 2 e Figura 1. In piedi HR prima studio somministrazione del farmaco non era differente tra placebo e propranololo 20 mg (11719 contro 11417 min 1 P 0,199 Figura 1 A). In piedi HR ha iniziato a diminuire di 1 ora dopo farmaco in studio in entrambi i gruppi, il primo bilancio dopo la linea di base. Rispetto al placebo, propranololo 20 mg effettuato una standing HR inferiore a 1 ora (9013 rispetto a 11018 min 1 P Figura 1 D), ed è rimasto significativamente più basso per 3 ore dopo il farmaco in studio. Quando ha analizzato nel corso del tempo, in piedi SBP è stato abbassato di più con propranololo 20 mg rispetto al placebo (p = 0,001). DBPs piedi erano simili al basale, ma sono stati ridotti di più con propranololo 20 mg rispetto al placebo (P 0,037) (tutti i dati DBP sono presentati nella tabella I, nel solo online Supplemento dati). Tabella 2. ortostatica Emodinamica e sintomi con Propranololo 20 mg e placebo (protocollo 1) in pazienti con POTS (N54) Figura 1. Seduti, in piedi, e cambiamenti ortostatica in HR e BP prima e dopo propranololo 20 mg vs placebo (protocollo 1) . dati HR e SBP si presentano immediatamente prima (pre) e ogni ora per 4 ore (4 ore) dopo la somministrazione del farmaco in studio per il propranololo 20 mg al giorno (Prop 20 cerchi pieni) e il giorno del placebo (piazze). HR picco dopo in piedi per un massimo di 10 minuti (A), seduto HR immediatamente prima in piedi (B), e le variazioni di HR dalla posizione seduta a quella in piedi (C) vengono visualizzati tra i primi 3 pannelli. Allo stesso modo, i dati relativi in ​​piedi SBP (D), seduto SBP (E), e le variazioni di SBP dalla posizione seduta a quella in piedi (F) sono mostrati in 3 pannelli inferiori. Le barre di errore rappresentano SEM. I valori ANOVA P sono presentati per l'effetto complessivo del farmaco in studio nel tempo. Immediatamente prima della somministrazione del farmaco in studio, non vi era alcuna differenza in HR seduto tra il giorno placebo (8712 min 1) e il giorno propranololo (8713 min 1 P 0,977 Figura 1 B). HR seduto a 1 ora diminuito in modo significativo con propranololo 20 mg (8414 min 1) rispetto al placebo (7412 min 1 P 0,001) quando ha analizzato nel corso del tempo. Prima della somministrazione del farmaco in studio, i pazienti vasi aveva un forte aumento posturale acuta in HR con in piedi da una posizione seduta (HR), una caratteristica cardinale emodinamica della sindrome (propranololo 20 giorni mg, 2.716 min 1 rispetto al giorno al placebo, 3016 min 1 P 0.193 Figura 1 C). HR è diminuita in entrambi i gruppi, ma significativamente più a 1 ora dopo propranololo 20 mg (1611 min 1) rispetto al placebo (2617 min 1 P 0,004) ed è rimasta significativamente inferiore con propranololo ad ogni ora durante il follow-up (il punto finale primario dello studio era HR a 2 ore dopo il farmaco in studio P 0,033). Quando analizzate nel corso del tempo, c'è stata una tendenza a un HR inferiore dopo propranololo 20 mg rispetto al placebo (P 0,076). C'era un simile effetto non significativo di propranololo sulla SBP rispetto al placebo (P 0,057 Figura 1 F). Non c'era alcuna differenza di DBP tra i 2 gruppi nel corso del tempo (P 0,148). Protocollo 2: Confronto di Low-Dose Propranololo (20 mg) Versus High-Dose Propranololo (80 mg) La sintesi dei dati dal protocollo 2 può essere trovato in Tabella 3 e Figura 2. In piedi HR prima della somministrazione del farmaco in studio non era differente tra a basso dosaggio e propranololo ad alto dosaggio (11620 contro 12120 min 1 P 0,366 Figura 2 A). In piedi ora a 1 ora è stato inferiore con alte dosi (8412 min 1) di propranololo a basso dosaggio (9315 min 1 P 0,001). In piedi DBP non era differente tra le dosi al basale, e anche se c'era una leggera tendenza ad una pressione diastolica inferiore con propranololo alte dosi, questo non era statisticamente significativa (P 0,080). Tabella 3. ortostatica Emodinamica e sintomi con Low-Dose Propranololo (20 mg) vs High-Dose Propranololo (80 mg) (protocollo 2) in pazienti con POTS (N18) Figura 2. Seduti, in piedi, e le modifiche ortostatica in HR e BP prima e dopo basso dosaggio (20 mg) propranololo vs alte dosi (80 mg) propranololo (protocollo 2). dati HR e SBP si presentano immediatamente prima (pre) e ogni ora per 4 ore (4 ore) dopo la somministrazione del farmaco in studio per il propranololo 20 mg al giorno (Prop 20 cerchi pieni) e il propranololo 80 mg al giorno (Prop 80 triangoli aperti). HR picco dopo in piedi per un massimo di 10 minuti (A), seduto HR immediatamente prima in piedi (B), e le variazioni di HR dalla posizione seduta a quella in piedi (C) vengono visualizzati tra i primi 3 pannelli. Allo stesso modo, i dati relativi in ​​piedi SBP (D), seduto SBP (E), e le variazioni di SBP dalla posizione seduta a quella in piedi (F) sono mostrati in 3 pannelli inferiori. Le barre di errore rappresentano SEM. I valori ANOVA P sono presentati per l'effetto complessivo del farmaco in studio nel tempo. HR seduti non era significativamente differente tra alte dosi e propranololo a basso dosaggio in qualsiasi punto temporale o se analizzato nel corso del tempo (P 0,981 Figura 2 B). SBPS Seduti erano simili al basale per alte dosi (10,511 mila millimetri Hg) e propranololo a basso dosaggio (10,312 mila millimetri Hg P 0,604 Figura 2 E). Quando analizzate nel corso del tempo, gli effetti del propranololo dose nel tempo su seduti SBP non erano statisticamente significative (P 0,347). Seduti DBP non era differente tra le dosi al basale, e anche se c'era una leggera tendenza ad una pressione diastolica inferiore con propranololo alte dosi, questo non era statisticamente significativa (P 0,125). Prima della somministrazione del farmaco in studio, c'è stata una tendenza verso un cambiamento più grande in HR con propranololo ad alte dosi (3714 min 1) di propranololo a basso dosaggio (3014 min 1 P 0.052 Figura 2 C). Anche se HR è diminuita in entrambi i gruppi, è stato significativamente inferiore a 1 ora dopo propranololo ad alte dosi (137 min 1) di propranololo a basso dosaggio (197 min 1 P 0,001) ed è rimasto significativamente più basso con propranololo ad alte dosi (in P Figura 2 F). Non ci sono state differenze nei cambiamenti ortostatica in DBP dalla dose propranololo. Sintomi Nel protocollo 1, i punteggi dei sintomi sono stati completati sia per il propranololo e placebo per 36 pazienti con pentole, che costituivano la piscina analisi. I dati sono riportati nella Tabella 2 e Figura 3 A. Non vi era alcuna differenza nella totale punteggi dei sintomi al basale tra il giorno e il giorno propranololo placebo. La diminuzione del carico totale dei sintomi dal basale a 2 ore dopo il farmaco in studio è stata significativamente maggiore con il propranololo 20 mg rispetto al placebo (4.5 14.5, 0 unità arbitrarie AU contro 0 3, 2 AU P 0,044 figura 3 A). Quando analizzate sull'intero 4 ore, il peso totale dei sintomi era significativamente più bassa dopo propranololo rispetto al placebo (P 0,045). Propranololo diminuita ogni sintomo componente più del placebo (Figura 4). Esclusivo di palpitazioni, un sintomo importante in vaso, c'è stata una tendenza non significativa verso un miglioramento dei sintomi con propranololo basso dosaggio (P 0,096). Figura 3. Variazione sintomi con farmaco in studio. I cambiamenti nel punteggio totale dei sintomi Vanderbilt POTS (in unità arbitrarie a. u.) sono presentate da subito prima a 2 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio. A mostra le modifiche per il protocollo 1, con i dati per il propranololo 20 mg al giorno (nero solido) e il giorno del placebo (punti neri) per i 36 soggetti che hanno completato sintomo reporting per entrambi gli interventi. B mostra i cambiamenti per il protocollo 2, con i dati per il propranololo 20 mg al giorno (nero solido) e il propranololo 80 mg al giorno (scacchi) per i 18 soggetti. Un punteggio negativo riflette una riduzione del peso dei sintomi. Le barre di errore rappresentano SEM. Il valore di P è stata generata con l'uso di un rank-sum test di Wilcoxon. Figura 4. I cambiamenti nei sintomi individuali nel protocollo 1. Le variazioni delle 9 singole componenti del punteggio dei sintomi Vanderbilt POTS (in unità arbitrarie AU) sono presentate da subito prima a 2 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio per propranololo 20 mg (nero pieno) e placebo (punti neri). Un numero negativo rappresenta un miglioramento dei sintomi. Nel protocollo 2, tutti i 18 pazienti hanno completato i punteggi dei sintomi al basale e 2 ore dopo la dose di propranololo, ma solo 16 pazienti hanno completato il punteggio dei sintomi di 4 ore. Sia a basso dosaggio e propranololo ad alto dosaggio abbassato sintomi totali nel tempo (Tabella 3), ma non vi era alcuna differenza generale rilevante peso dei sintomi tra bassa rispetto ad alto dosaggio propranololo (P 0,527). In contrasto con l'effetto della dose propranololo sulla risposta HR, la diminuzione del carico totale sintomo dal basale a 2 ore dopo il farmaco in studio era significativamente maggiore con basso dosaggio (20 mg) propranololo di alte dosi (80 mg) propranololo (6 21.5 , 2,5 contro 2 12.5, 1.5 AU P 0,041 Figura 3 B). Per meglio comprendere il contributo delle modifiche ai singoli sintomi componenti al miglioramento complessivo del punteggio dei sintomi con propranololo, il cambiamento di 2 ore in punteggio per ciascuno dei sintomi componenti 9 è stato confrontato con un cambiamento di riferimento 0 (presentato nella Tabella II in il esclusivamente online Supplemento dati sia a basso e ad alto dosaggio propranololo). Palpitazioni e tremore è diminuito in modo significativo con propranololo sia alta e bassa dose, mentre dolori al petto, mal di testa, nausea e disturbi visivi non è cambiata in modo significativo con entrambi i dosaggi di propranololo. È interessante notare, 3 sintomi (vertigini, intorbidamento mentale, e mancanza di respiro) è migliorato in modo significativo solo con basso dosaggio (20 mg) propranololo, ma non con alte dosi (80 mg) propranololo. Discussione Questo rapporto è il primo studio controllato con placebo di un b-bloccante nei pazienti con pentole. Abbiamo trovato che (1) basse dosi di propranololo è diminuito in modo significativo l'HR in piedi e la tachicardia ortostatica dei pazienti con pentole acuto rispetto al placebo, e questo è stato associato ad un miglioramento sintomatico (2) più alto dosaggio propranololo (più completa ß-blocco) può ulteriormente trattenere risorse umane e tachicardia ortostatica, ma non migliora ulteriormente i sintomi nei pazienti con pentole e (3) alcuni sintomi (annebbiamento mentale, vertigini e dispnea) migliorati dopo che i pazienti hanno ricevuto basse dosi propranololo, ma non dopo aver ricevuto più alta dose di propranololo. Argomenti emodinamici contro acuta L'utilizzo di propranololo sono argomenti emodinamiche non corrette possono essere fatte per il motivo per cui bloccanti dei recettori adrenergici, come il propranololo, potrebbe essere benefico o deleterio nei pazienti con pentole. Al suo livello più elementare, il disturbo è associato ad un aumento volte colpisce in HR in risposta alla postura eretta. E 'stato riconosciuto da molti anni che ß-blocco abbasserà HR. Il valore del controllo delle risorse umane, tuttavia, dipenderà dal fatto che è necessario un HR elevata per mantenere la stabilità emodinamica. Masuki et al 18 riferito che i pazienti con pentole hanno una gittata sistolica inferiore a soggetti sani di controllo sia a riposo che in risposta ad esercitare. I loro dati suggeriscono che l'eccessiva HR osservato nei pazienti con pentole potrebbe essere necessaria per mantenere un output cardiaco adeguato nel contesto di una gittata sistolica diminuita. A supporto di questa linea di ragionamento, Stewart et al 17 hanno riferito che esmololo per via endovenosa non migliora la tolleranza ortostatica durante tilt test tabella in pazienti con pentole. I nostri dati attuali con propranololo dimostrano un netto miglioramento clinico nei pazienti con pentole. Anche se la tolleranza ortostatica non è stata valutata formalmente come un punto di arrivo (perché abbiamo chiesto solo soggetti riposare per 10 minuti), i punteggi dei sintomi significativamente migliorati con propranololo rispetto al placebo. Questo è stato nel contesto di una significativa riduzione delle risorse umane. Questi dati suggeriscono che non tutto l'aumento HR ortostatica visto in POTS è necessaria per evitare un collasso emodinamico. Less is more: Vantaggi di Low-Dose propranololo Ci sono molti rapporti aneddotici dei nostri pazienti con pentole che non sono riusciti o meno tollerati b-bloccanti. Di conseguenza, l'entità del miglioramento sia emodinamica e dei sintomi segnalati nel nostro primo protocollo confronto una bassa dose di propranololo con placebo è stata sorprendente. Ciò ha sollevato interrogativi sul fatto che i rapporti aneddotici dei pazienti connessi con l'uso di ß-blocco eccessivo. Abbiamo scelto di confrontare la nostra bassa dose di 20 mg di propranololo con una dose elevata di 80 mg, che è la dose più alta disponibile in una singola compressa. 22 La dose più elevata di propranololo ulteriormente tachicardia ortostatica contenuta nei pazienti con pentole, ma non c'era alcuna ulteriore miglioramento dei sintomi. Infatti, il rapporto tra dose propranololo e sintomi è più complicato. Alcuni sintomi individuali migliorate con propranololo ad alte dosi (come palpitazioni e tremori tabella II solo online Supplemento dati), mentre altri sintomi non migliorano (vertigini, intorbidamento mentale, e mancanza di respiro). Questi dati suggeriscono che i sintomi in vaso non sono solo causa di tachicardia ortostatica o un HR elevata. Una possibilità è che la HR elevata non provoca direttamente, ma che sia la HR e sintomi sono aggravate da una causa comune (ad esempio noradrenalina) sintomi. Un'altra possibilità è che una causa di fondo peggiora alcuni sintomi direttamente, mentre gli altri sintomi sono mediati attraverso l'HR elevata. In questo caso, ß-blocco più efficace potrebbe aiutare i sintomi HR-mediata, ma non gli altri sintomi. Propranololo è un bloccante non selettivo con buona penetrazione della barriera emato-encefalica. Dai nostri dati, non possiamo concludere che gli effetti benefici del propranololo sono dovuti esclusivamente ai suoi effetti periferici sul cuore e sistema vascolare o se alcuni dei benefici di basso dosaggio staminali propranololo dagli effetti centrali di abbassare attività simpatica e, quindi, la noradrenalina periferico 14 ( quest'ultimo effetto è controversa 23). Se tutti i benefici sono dovuti ad azioni periferiche, poi altri b-bloccanti che non attraversano la barriera emato-encefalica potrebbe essere preferibile perché possono essere meno probabilità di causare alcuni effetti negativi centrali. Questa ipotesi, tuttavia, resta da testare. Vanderbilt POTS Symptom Score Abbiamo utilizzato il punteggio dei sintomi Vanderbilt POTS per valutare ortostatica onere sintomo nei nostri pazienti con pentole. Questo punteggio è stato utilizzato in studi precedenti dal nostro gruppo. 6 Si tratta voto soggettivo da parte del paziente in più punti di tempo per una serie di sintomi che sono stati comunemente riportati tra i nostri pazienti con pentole. Perché non c'è nessun ancoraggio obiettivo di questi sintomi, un voto individui può variare notevolmente da quello di un altro individuo (ad esempio, una valutazione delle persone 4 può riflettere i sintomi più gravi di un altro voto persone di 6). Come scale di valutazione del dolore toracico di serie, tuttavia, ci aspettiamo che i rapporti intrapatient seriali di utilizzare una struttura più costante di riferimento. Questo è 1 motivo che tutte le nostre analisi basate sui sintomi sono stati fatti con l'uso di confronti a coppie all'interno di un individuo. Ci sono storici malattia-specifica (ortostatica Grading Scale 24) e in generale la salute connessi qualità di strumenti di dimezzamento (Short Form-36 25 o EurQol 26), ma questi non sono progettati per le valutazioni ripetute più di ore, come sono stati eseguiti in questi protocolli . SIGNIFICATO CLINICO Questi sono i primi dati in cieco a confronto la terapia ß-bloccanti per via orale con il placebo in vaso. basse dosi (20 mg) di propranololo sono molto efficaci nel ridurre HR e tachicardia ortostatica in pazienti con POTS. Questo è fisiologicamente notevole. Di maggiore importanza clinica, tuttavia, è che basse dosi di propranololo significativamente migliorati peso dei sintomi in questi pazienti. Il medico deve fare attenzione a non essere troppo aggressivo di mira completa ß-blocco perché questo non può migliorare ulteriormente i sintomi e può paradossalmente peggiorare alcuni sintomi. I risultati di questo studio controllato corrispondono nostra esperienza clinica. Molti dei nostri pazienti sono clinicamente prescritti propranololo 10 a 20 mg per dose, e la maggior parte dei pazienti hanno tollerato questa dose abbastanza bene. Limitazioni I nostri studi sono stati condotti con il paziente e non vedenti ricercatore principale per studiare ordine di droga fino a dopo il completamento di un individui di studio, ma l'infermiera centro di ricerca non era cieco per l'intervento. Lo studio è stato in tal modo singolo cieco e non in doppio cieco. È degno di nota, tuttavia, che l'infermiera centro di ricerca non ha raccolto direttamente i dati presentati in questo rapporto. I dati emodinamici sono stati raccolti da un bracciale BP oscillometrico automatizzato che era collegato ad un personal computer per la raccolta dati digitali, ed i sintomi erano tutti auto-riferito dal paziente cieco. Un altro limite di questo studio è relativamente piccolo campione di pazienti nel protocollo 2, anche se è paragonabile ad altri POTS prove presentate. La dimensione del campione nel protocollo 1 è, infatti, abbastanza grande per gli standard di prove interventistiche in POTS. La breve durata del follow-up in questo studio (4 ore) rende difficile proiettare in modo intelligente l'efficacia a lungo termine di questo trattamento. Anche se la nostra esperienza clinica aneddotica è che propranololo a basso dosaggio è ben tollerato in questa popolazione di pazienti, uno studio clinico a lungo durata sarebbe necessario per dimostrare l'efficacia a lungo termine. Conclusione Abbiamo trovato che a basso dosaggio propranololo è un agente altamente efficace nel diminuire immediatamente tachicardia ortostatica e migliorare i sintomi in pazienti con POTS. I sintomi non migliorano ulteriormente con dosi più elevate di propranololo, suggerendo che la cautela deve essere utilizzato dai medici nella titolazione fino alla dose propranololo. Ringraziamenti Desideriamo ringraziare i nostri pazienti. Senza la loro partecipazione, il progetto di ricerca non avrebbe potuto essere eseguita. Vorremmo anche riconoscere l'assistenza altamente professionale fornito dal personale infermieristico e la nutrizione clinica Research Center Elliot V. Newman. Le fonti di finanziamento Questo studio è stato sostenuto in parte dal National Institutes of Health concede K23 RR020783 (il dottor Raj), R01 HL071784 (a Dr Robertson), R01 NS055670 (a Dr Biaggioni), P01 HL56693 (a Dr Robertson), e 1 UL1 RR024975 (clinica e premio Science Translational) e il Paden Disautonomia center. Riferimenti Raj SR. La sindrome posturale tachicardia (POTS): fisiopatologia, diagnosi 6. 84 99. Stewart JM. Intolleranza ortostatica cronica e la sindrome posturale di tachicardia (POTS). J Pediatr. 2004 145. 725 730. Grubb BP, Karabin B. cardiologia pagina paziente: la sindrome della tachicardia posturale: prospettive per i pazienti. Circolazione. 2008 118. E61 E62. Basso PA, Opfer-Gehrking TL, Textor SC, Benarroch EE, Shen WK, Schondorf R, Suarez GA, Rummans TA. La sindrome della tachicardia posturale (POTS). Neurology. 1995 45. S19 S25. Muenter SN, Charkoudian N, Dotson RM, Suarez GA, Basso PA. il controllo baroriflesso del muscolo attività del nervo simpatico nella sindrome di tachicardia posturale ortostatica. Am J Physiol.